普纳替尼(ponatinib)能克服哪些突变导致的慢粒白血病耐受药物?-

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所属分类:疗效
摘要

  TKI的应用改变了 慢粒白血病 (CML)的医治模式,但TKI耐受药物是CML患病者医治失败的原理和难题之一。bcr-abl激酶区突变是导致耐受药物的主要原

  TKI的应用改变了慢粒白血病(CML)的医治模式,但TKI耐受药物是CML患病者医治失败的原理和难题之一。bcr-abl激酶区突变是导致耐受药物的主要原理,目前已发现的突变类别较多,其中T315I占TKI耐受药物所有突变类别的4%~19%。虽然突变种类很多,但并非每种突变都会导致耐受药物。同一位点由不同的氨基酸替代(如F317C、F317L和F317V)产生的耐受药物性不同。不同突变患病者预后不同,P环突变和T315I突变患病者具有更差的无进展生存(PFS)期和总生存(OS)时间。

  O'Hare等发现点突变的OS和PFS明显高于双突变或复合突变,突变点位于P-loop上的患病者OS和PFS最低,其次为T315I及无突变。目前,针对T315I突变耐受药物逆转的策略主要包括:(1)普纳替尼(ponatinib)为第三代TKI,对目前的abl激酶区突变均有效果,包括T315I、F317L、Y253H、F359V/C、E255K/V和V299L;其通过多位点同时作用,克服了单个突变位点的作用。

  目前研究发现,其对FLT3、FGFR、Src家族激酶、RET激酶以及Hedgehog通路均有效果,诱导了白血病细胞凋亡。PACEⅠ期及Ⅱ期试验发现,普纳替尼(ponatinib)对经过多种医治的CML患病者
普纳替尼(ponatinib)能克服哪些突变导致的慢粒白血病耐受药物?-
,包括慢性期(CP)、急性期(AP)、急变期(BP)或Ph+急性淋巴细胞白血病患病者有明显的抗白血病作用,超过90%的患病者曾接受过至少两种TKI的医治;(2)2015年2月英国Nature杂志发表论文证实英立达,一种当前被批准用于医治晚后期肾癌的TKI,可有效清除CML患病者T315I突变的白血病细胞。

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